Mycobacterium leprae al microscopio
La bacteria que causa la lepra se propaga a través del cuerpo mediante la conversión de las células nerviosas en células madre con propiedades migratorias, según un estudio publicado hoy en la revista Cell. Los nuevos hallazgos podrían mejorar los tratamientos para la lepra y otras enfermedades infecciosas causadas por estas bacterias y ayudar a los médicos a diagnosticarlas anticipadamente.
El sorprendente modus operandi de esta enfermedad tropical tan desatendida podría conducir a nuevas terapias con células madre y puede proporcionar un método seguro para el desarrollo de tratamientos con células madre para una amplia variedad de otras condiciones.
Mycobacterium leprae es una bacteria parásita que sólo puede sobrevivir dentro de las células del huésped. Evade la detección por el sistema inmunológico del huésped al infectar las células de Schwann, las células gliales que forman el tejido graso de la mielina que aísla los nervios periféricos y les ayuda a conducir los impulsos nerviosos. Las células infectadas permanecen sanas en las primeras etapas de la infección, pero pronto su mielina comienza a degenerar, conduciendo al daño de los nervios, pérdida de sensación y ampollas llagadas en la piel que son característicos de la enfermedad.
Anura Rambukkana del Centro de Medicina Regenerativa (MRC) de la Universidad de Edimburgo y sus colegas, aislaron células de Schwann de ratones adultos, las cultivaron en placas de Petri y las infectaron con M. leprae.
Descubrieron que la bacteria gradualmente desactiva los genes que le dan a las células de Schwann sus propiedades características y, a continuación, activaron otro conjunto de genes que las transforma en algo parecido a las células madres del vástago de la cresta neural, que sólo están presentes en el embrión, y que migran desde los nervios en desarrollo hacia diferentes direcciones para formar una gran variedad de tejidos, incluyendo el músculo, hueso, cartílago y las células de Schwann y neuronas sensoriales de los nervios periféricos.
Esta reprogramación genética ayuda a difundir la enfermedad, las células infectadas se vuelven a un estado similar al de células madre, y entonces proliferan y se convierten en células musculares inmaduras u otros tipos de células migran fuera del sitio de la infección inicial, con su carga bacteriana incluida en ellas. Al esconderse en las células, la bacteria puede propagarse a través del cuerpo sin desencadenar una respuesta inmunitaria.
«Estos errores mantienen a las células de Schwann en el estado de-diferenciado, pero esto hace que las células pierdan su función normal, y esto inicia la neurodegeneración,» dice Rambukkana. «Estamos teniendo una crisis de identidad en este punto. Todavía no sabemos en qué tipo de células madre están siendo reprogramadas las células de Schwann, pero deben ser células madre, porque tienen todas las características típicas de las células madre, pueden diferenciarse en músculo, hueso y grasa y propagarse al mismo tiempo».
Células infectadas (verde) transfieren el M. leprae a un macrófago (rojo con bacterias verdes). Crédito: Waclaw Justyna Cholewa, MRC centro de medicina regenerativa, Universidad de Edimburgo.
Los investigadores también encontraron que las células madre reprogramadas secretan quimioquinas, pequeñas proteínas de señalización que atraen las células inmunes llamadas macrófagos. Cuando las células infectadas fueron inyectadas en ratones, reclutaron a los macrófagos al sitio de la infección, los cuales capturaron a las bacterias y se acumularon para formar áreas de inflamación llamados granulomas. Los macrófagos cargados de bacterias luego se liberan de los granulomas, proporcionando así otra forma de diseminar la enfermedad aún más.
El estudio proporciona la primera evidencia de que un agente infeccioso puede reprogramar las células adultas del cuerpo. La lepra puede ser tratada con terapia de múltiples drogas, pero el diagnóstico ocurre generalmente luego de la aparición de los síntomas, momento en que es demasiado tarde para tratar con mayor eficacia. La presencia de células madre o las proteínas que sintetizan podría ser un marcador temprano de la enfermedad, que puede permitirle a los médicos llegar a un diagnóstico antes de que se presentarán los síntomas.
«Este es un importante y provocativo trabajo,» dice Kristjan Jessen, un profesor de biología del desarrollo y que estudia las células de Schwann en la UCL. «Ilustra la asombrosa plasticidad de las células de mamíferos y su habilidad para cambiar de un tipo de célula a otra y también muestra cuánto hay todavía que aprender sobre las células de Schwann y la patología del nervio».
Los nuevos hallazgos también podrían allanar el camino para un método seguro de producir células madre para la investigación de enfermedades neurodegenerativas y desarrollar tratamientos para ello. El descubrimiento de que las células tomadas de cualquier parte del cuerpo humano pueden ser inducidas a volverse células madre con capacidad para re-diferenciarse en cualquier otro tipo celular generó esperanzas, hasta que posteriormente se encontró que estas células pluripotentes llamado eran portadoras de defectos genéticos y que podían causar tumores cuando eran trasplantadas.
Las células madre pluripotenciales normalmente se crean utilizando un virus que integran en el cromosoma de la célula husped y así podría ser una fuente de las mutaciones genéticas observadas en estas células. Pero el M. leprae es cientos de veces más grande que un virus y altera la genética de la célula huésped sin entrar en el núcleo, por lo que potencialmente podría utilizarse para transformar las células adultas en células madre sin causar mutaciones. (Los investigadores chinos recientemente adoptaron un enfoque similar: convirtieron células aisladas de orina humana directamente en neuronas, utilizando ADN bacteriano que no se integra en el cromosoma.)
Rambukkana y sus colegas están investigando ahora exactamente cómo la bacteria de la lepra secuestra el genoma de la célula de Schwann para iniciar la reprogramación.
El M. leprae es único en esto, ya que su propio genoma sufrió una reducción masiva en el tiempo, perdiendo más de 2.000 genes en el proceso. Carece de genes que codifican para las toxinas o flagelos, y sólo la mitad de los genes que permanecen son funcionales, pero un examen más detenido del genoma aún podría identificar las secuencias de ADN codificación genéticamente de los «interruptores» que en conjunto reprograman las células de Schwann infectadas.
La lepra ha afectado a los seres humanos por milenios y continúa haciéndolo, con alrededor de 200.000 nuevos casos que surgen cada año. Puede causar deformaciones e invalidez permanente cuando no se trata, pero ocurre casi exclusivamente en el mundo en desarrollo y tiene un doloroso estigma social asociado a él, así que se descuida e ignora en gran medida.
Rambukkana espera que los nuevos descubrimientos de su grupo ayudarán a crear conciencia sobre esta enfermedad. «La lepra es una enfermedad neurodegenerativa terriblemente descuidada, y los pacientes no tienen voz. Nuestro estudio puede llamar la atención a sobre ella, y el sufrimiento que provoca en otras partes del mundo.»
Fuente:
Masaki, T., et al. (2013). Reprogramming Adult Schwann Cells to Stem Cell-like Cells by Leprosy Bacilli Promotes Dissemination of Infection. Cell, 152: 51–67. DOI: 10.1016/j.cell.2012.12.014
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Articolo esplicativo, molto interessante!