Nueva molécula interrumpe el ciclo de vida del parásito de la malaria

La inhibición de la proteína parasitaria de la malaria quinasa CLK3 con nuestra molécula de sonda TCMDC-135051 inhibe el desarrollo de parásitos en estadio hepático, mata parásitos asexuales en estadios sanguíneos en las etapas de trophozoita y esquizonte del ciclo eritrocítico, bloquea el desarrollo de gametocitos sexuales que infectan mosquitos, y bloquea la exflagelación que resulta en gametos masculinos.

Un nuevo e importante avance en la lucha contra la Malaria promete nuevos medicamentos para combatir esta enfermedad que afecta a millones de personas en el mundo.

El nuevo compuesto sometido a pruebas inhibe una enzima importante para el protozoario, interrumpiendo su ciclo de vida en el organismo humano e impidiendo la transmisión por el mosquito vector. El descubrimiento publicado en Science contó con la participación de investigadores financiados por FAPESP.

Un grupo internacional de investigadores comprobó que una molécula denominada TCMDC-135051 es capaz de inhibir selectivamente la PfCLK3 que es una proteína esencial para el ciclo de vida del Plasmodium falciparum, una de las especies causantes de la malaria

Los resultados del estudio, publicado en Science, allanan el camino para el desarrollo de un nuevo medicamento contra la enfermedad, que tiene 200.000 nuevos casos y mata a casi medio millón de personas en todo el mundo anualmente. Uno de los obstáculos para erradicar hoy la malaria es que el parásito adquirió resistencia a los medicamentos existentes.

TCMDC-135051
Molecular Formula: C31H34F3N3O5
Average mass: 585.614 Da
Monoisotopic mass: 585.245056 Da

Sintetizada por la farmacéutica GSK, la molécula TCMDC-135051 ( ACD/IUPAC Name: 4-(2-{3-[(Diethylamino)methyl]-2-methoxyphenyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2-isopropylbenzoic acid trifluoroacetate (1:1)) mostró acción específica sobre la proteína quinasa PfCLK3 (sigla para cyclin-dependent-like kisane), sin afectar proteínas humanas.

“La inhibición de PfCLK3 afecta al parásito en diferentes etapas de desarrollo, tanto en lo que llamamos la fase asexuada, cuando prolifera dentro de la célula humana y provoca síntomas, como en la fase sexual cuando puede ser transmitido de nuevo al insecto vector y completar su ciclo, pudiendo infectar a otros seres humanos “, dijo Paulo Godoi, quien realizó el trabajo postdoctoral en CQMED.

También participó en el estudio Dev Sriranganadane, que actualmente realiza su postdoctorado en el mismo centro. La investigación fue coordinada por Andrew Tobin, de la Universidad de Glasgow, Escocia.

“El grupo Unicamp desempeñó un papel esencial en este proyecto. Pudieron responder si nuestro medicamento podría tener otros efectos además de inhibir PfCLK3. Sin esta información, no podríamos haber continuado con el estudio”, dijo Tobin.

A medida que los parásitos del género Plasmodium se vuelven cada vez más resistentes a los medicamentos antipalúdicos existentes, existe una creciente preocupación por encontrar nuevos compuestos con el potencial de convertirse en medicamentos.

“Este inhibidor de PfCLK3 es muy prometedor ya que es capaz de eliminar el parásito en todas las etapas de su ciclo de vida”, dijo Godoi.

PfCLK3 controla la actividad y producción de otras proteínas importantes para el mantenimiento de la vida del parásito. Al bloquear su actividad, la molécula mata a P. falciparum y no solo previene la transmisión, sino que también puede tratar la enfermedad en humanos.

TCMDC-135051 se seleccionó entre 24.619 moléculas que podrían tener un efecto sobre PfCLK3 y mostró la mayor especificidad sobre la proteína del parásito.

El estudio también sugiere que la molécula tiene acción sobre otras especies de Plasmodium. Según Godoi, el compuesto fue testeado in vitro contra enzimas CLK3 de especies de P. vivax y P. berghei y en cultivos celulares de P. knowlesi (similar a P. vivax) y P. berghei, mostrando actividad para ambas especies.

“También se realizó una prueba en ratones infectados con P. berghei. El resultado in vivo mostró la eliminación del parásito en el torrente sanguíneo después de cinco días de infección”, dijo.

Para ser considerada segura, una molécula candidata a fármaco no puede interferir con las proteínas humanas. Ambos parásitos del género Plasmodium y los humanos tienen enzimas de tipo quinasa. La quinasa humana más similar a la proteína Plasmodium PfCLK3 es PRPF4B. Por lo tanto, para demostrar que la molécula TCMDC-135051 es segura, Tobin contactó al grupo CQMED, uno de los pocos que estudió la función del PRPF4B humano.

“Colocamos PRPF4B para interactuar con diferentes concentraciones de la nueva molécula. E incluso el más alto de ellos no pudo inhibir la enzima humana ”, dijo Godoi.

Para garantizar que la molécula sería segura para un medicamento futuro, los investigadores debían demostrar que no afectaría la actividad de las proteínas importantes para el funcionamiento del cuerpo humano.

“Decidimos apostar por una proteína poco estudiada y ahora cosechamos el fruto: tornar posible este estudio con un gran potencial para un nuevo medicamento”, dijo Rafael Couñago, coordinador científico de CQMED.

Sin embargo, para convertirse en un medicamento, el inhibidor aún deberá someterse a nuevas pruebas. “Necesitamos mejorar aún más la seguridad de la molécula y luego estará lista para pruebas en humanos. Esta fase debería tomar de tres a cinco años”, dijo Tobin.

El artículo “Validation of the protein kinase PfCLK3 as a multistage cross-species malarial drug target” puede leerse en: https://science.sciencemag.org/content/365/6456/eaau1682.

FUENTES: 

http://programainfosalud.com/Noticia.aspx?id=1163677&sec=Ciencia%20y%20Tecnolog%C3%ADa%20&idsec=4

https://science.sciencemag.org/content/365/6456/eaau1682

http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.24575111.html

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